geur, met de formule o2, fabriceren haast een kwint uit van onze atmosfeer. Het is essentieel voor alle dierlijk leven : de mitochondriën die aanwezig zijn in zo goed als alle dierlijke cellen tradities geur om voedsel om te zetten in bruikbare energie. Mitochondriën zijn de ‘energiefabriekjes ‘ van de cellen. Kent nobelprijs heelkunde voor onderzoek naar bijstelling cellen aan wisselende zuurstofniveaus 11:37 de centrale rol van geur in de stofwisseling van dieren was al eeuwen beroemd, maar de mechanismen die er aan te pas kwamen, bleven lang onbekend. Otto warburg lichtte een eerste tipje van de voile op met zijn ontdekking dat de omzetting van voedsel met behulp van geur een enzymatisch groepsactie was, een groepsactie waarbij enzymen een rol spelen. Een enzym is een soort van organische katalysator, het is een stof die bepalen chemische reacties kan versnellen en meestal is het eiwit. Warburg kreeg in 1931 de nobelprijs voor zijn ontdekking. Tijdens de evolutie zijn er mechanismen ontwikkeld die een genoeg aanvoer van geur naar de weefsels en cellen moeten verzekeren. Het glomus caroticum, dat ongeacht grote aders ligt aan de allebei kanten van de nek, bevat gespecialiseerde cellen die de zuurstofniveaus in het bloed kunnen waarnemen. In 1938 kreeg onze landgenoot corneille heymans de nobelprijs voor heelkunde aldaar hij aangetoond had hoe het herkennen van de geur in het bloed via het glomus caroticum, onze ademtocht controleert door ongezouten te overbrengen met de hersenen. Opname met een transmissie elektronenmicroscoop van mitochondriën uit dierlijk longweefsel. Louisa howard/public domain epo en hif ongeacht die bijstelling aan lage zuurstofniveaus – wat hypoxie gezegd wordt – via het glomus caroticum, zijn er nog andere fysiologische aanpassingen. Een gewichtig fysiologisch antwoord op hypoxie is de versteviging van de gradaties van het hormoon erythropoietine, beter beroemd bij sportliefhebbers als epo, wat dan weer leidt tot een verhoogde produktie van rode bloedcellen. Kent hoe kan je genomineerd wordt voor een ( wetenschappelijke ) nobelprijs? zo 06 okt 08:36 het bij van de hormonale controle over die platform van de produktie van bloedcellen was al beroemd sinds het begin van de 20e eeuw, maar hoe dit groepsactie zelf gecontroleerd werd door geur bleef een mysterie. Tot de huidige nobelprijswinnaars gregg semenza en peter ratcliffe zich ermee gingen bezighouden. Semenza bestudeerde het gen voor epo en hoe het geregeld wordt voor variërende zuurstofniveaus. Door genetisch gemodificeerde muizen te tradities, kon hij aantonen dat specifieke dna-segmenten die ongeacht het epo-gen lig, een rol speelden bij het antwoord op hypoxie, lage zuurstofniveaus. Peter ratcliffe bestudeerde ook de van geur afhankelijk orkestratie van het epo-gen, en de allebei onderzoeksgroepen ontdekten dat het mechanisme om geur waar te nemen, aanwezig was in nagenoeg alle weefsels, niet voetgewricht in de niercellen waar epo gewoon gezien aangemaakt wordt. Dit ronddwalen belangrijke ontdekkingen die aantoonden dat het mechanisme generaal was en functioneerde in veel verscheidene soorten cellen. Semenza wilde de celonderdelen identificeren die dit antwoord – de versteviging van de epo-niveaus bij hypoxie – bestaanbaar maakten. In gekweekte levercellen ontdekte hij een proteïnecomplex – een samengesteld geheel van eiwitten – dat zich bindt met het geïdentificeerde dna-segment op een manier die afhankelijk is van zuurstof. Hij noemde dit complex de hypoxia-inducible basisbestanddeel ( hif, de door lage zuurstofniveaus opgewekte basisbestanddeel ) en na de ontdekking begon men verwoede pogingen te doen om het hif-complex in het labo te isoleren. In 1995 was semenza in staat een aantal van zijn belangrijkste bevindingen te openbaren, waaronder de identificatie van de genen die coderen voor hif. Het bleek dat hif bestond uit twee verscheidene proteïnen die zich knevelen aan dna, zogenoemde transcriptiefactoren, en die werden hif-1α en arnt genoemd. De onderzoekers konden nu beginnen met het oplossen van de puzzel, wat hen zou toestaan te begrijpen welke bijkomende onderdelen betrokken ronddwalen bij het groepsactie en hoe de ‘machinerie ‘ werkte. Het oppervlak van een ubiquitine-molecule. Public domain vhl, de onverwachte bondgenoot als de zuurstofniveaus hoog zijn, inhouden cellen erg weinig hif-1α. Als de zuurstofniveaus echter laag zijn, neemt de hoeveelheid hif-1α toe, zodat het het zich kan knevelen aan het epo-gen en het zo reguleren, en ook aan andere genen met dna-segmenten waaraan hif zich kan binden. Verscheidene onderzoeksgroepen toonden aan dat hif-1α, dat gewoon snel wordt vernield, beschut is tegemoet sloop bij lage zuurstofniveaus. Bij normale zuurstofniveaus breekt een cellulaire machine, het proteasoom, hif-1α af. Tijdens die omstandigheden voegt ubitiquine, een geringe peptide – een molecule die bestaat uit een klein aantal aminozuren aaneengehecht door zogenoemde peptidebindingen -, zich toe aan de hif-1α-proteïne. Ubiquitine dient als een sticker voor proteïnes die bestemd zijn om vernield te wordt in het proteasoom. Hoe ubiquitine zich bindt aan hif-1α op een manier die van geur afhankelijk is, bleef een belangrijke vraag. Het antwoord kwam uit een onverwachte richting. Ondertussen semenza en ratcliffe de regulering van het epo-gen trachtten te doorgronden, vorsen kankeronderzoeker william kaelin jr. Een erfelijk syndroom, de infectie van von hippel-lindau ( vhl ). Deze genetische kwaal leidt tot een sterk verhoogd risico op bepalen kankers bij families met overgeërfde vhl-mutaties. Kaelin toonde aan dat het vhl-gen codeert voor een proteïne – de instructies levert voor de produktie van het eiwit – die verhindert dat kanker zich vormt. Hij toonde ook dat kankercellen die geen functionerend vhl-gen hadden, abnormaal hoge gradaties aan door hypoxie gereguleerde genen tot expressie brachten, maar dat als het vhl-gen opnieuw ingebracht werd in dergelijk kankercellen, de normale gradaties cureren werden. Dit was een belangrijke aanwijzing dat vhl op een of andere manier betrokken was bij het nakijken van de respons op hypoxie. Bijkomende aanwijzingen kwamen van verscheidene onderzoeksgroepen die aantoonden dat vhl deel uitmaakt van een complex dat proteïnes labelt met ubiquitine, en ze zo markeert voor sloop in het proteasoom. Ratcliff en zijn onderzoeksgroep deden een cruciale ontdekking : ze toonden aan dat vhl fysiek kan interageren met hif-1α en nodig is voor de sloop ervan bij normale zuurstofniveaus. Dat was afdoend bewijs voor een link tussen vhl en hif-1α. Bovenaanzicht van een proteasoom. In het blauwe divisie wordt de proteïnen vernield, de rode afhakken aan de buitenkanten orkestreren wat er kan binnengaan in het proteasoom. Thomas splettstoesser ( www. Scistyle. Com ) /wikimedia commons/cc by-sa 3. 0 twee gelijktijdige artikels veel puzzelstukjes ronddwalen inmiddels op hun juiste positie beland, maar wat nog steeds niet geweten was, was hoe de zuurstofniveaus de interactie tussen vhl en hif-1α regelden. De zoektocht concentreerde zich op een specifiek deel van de hif-1α-proteïne, waarvan geweten was dat het relevant was voor de van vhl afhankelijke sloop van hif-1α. Zowel kaelin als ratcliffe vermoedden dat de tool tot het herkennen van de zuurstofniveaus ergens in dit stuk van de proteïne lag. In 2001 toonden ze in twee parallel gepubliceerde artikels aan dat bij normale zuurstofniveaus, als er toereikend o2-moleculen in het bloed zitten, er hydroxylgroepen ( oh, geur en waterstof ) wordt toegevoegd aan twee welbepaalde posities in hif-1α. Deze transformatie van de proteïne, die prolyl hydroxylatie of prolyl hydroxylase gezegd wordt, laat vhl toe hif-1α te waarnemen en er zich aan te binden. Dit verklaarde hoe normale zuurstofniveaus de snelle sloop van hif-1α nakijken met behulp van zuurstofgevoelige enzymen, de zogenoemde prolyl hydroxylasen. Voorts onderzoek door ratcliffe en anderen kon de betrokken prolyl hydroxylasen identificeren en er werd ook aangetoond dat de gen-activerende functie van hif-1α geregeld werd door van geur afhankelijke hydroxylering. De nobelprijslaureaten hadden nu het mechanisme om geur waar te nemen verduidelijkt en hadden aangetoond hoe het werkt. Als de zuurstofniveaus laag zijn ( hypoxie ), wordt hif-1α beschut tegemoet verlaging – het slopen in componenten – en hoopt het zich op in de celkern, waar het samengaat met arnt en zich bindt aan specifieke dna-sequenties ( hre ) in door hypoxie geregelde genen ( 1 ). Bij normale zuurstofniveaus wordt hif-1α snel vernield door het proteasoom ( 2 ). Geur regelt het afbrekingsproces door het bijsluiten van hydroxyl-groepen ( oh ) aan hif-1α ( 3 ). De vhl-proteïne kan dan hif-1α waarnemen en er een complex mee ontwikkelen – ermee samengaan -, wat leidt tot het slopen ervan op een manier die afhankelijk is van geur ( 4 ). © the nobel committee for physiology or medicine. Illustrator : mattias karlén geur is determineren voor de fysiologie en de pathologie dankzij het baanbrekend werk van deze nobelprijslaureaten wetenschap we veel meer over hoe verscheidene zuurstofniveaus fundamentele fysiologische processen reguleren. Het herkennen van geur laat cellen toe om hun stofwisseling aan te schreden aan lage zuurstofniveaus, bijvoorbeeld in onze spierstelsel bij intense lichaamsoefeningen. Andere voorbeelden van adaptieve processen die gecontroleerd wordt door het herkennen van de zuurstofniveaus, omvatten het bereiden van nieuwe bloedvaten en de produktie van rode bloedcellen. Ons immuunsysteem en vele andere fysiologische banen wordt ook kloppend afgesteld door de machinerie die geur waarneemt, en het is ook aangetoond dat die ook essentieel is bij de ontwikkeling van de embryo, aldaar ze de normale opleiding van de bloedvaten en de ontwikkeling van de placenta controleert. Het herkennen van geur speelt ook een centrale rol bij een groot aantal ziektes. Zo lijden patiënten met chronisch nierfalen vaak aan ernstige bloedarmoede door een verminderde expressie – het in handeling komen van het gen – van epo. Epo wordt vervaardigd door cellen in de nieren en het is essentieel voor de opleiding van rode bloedcellen, zoals vroeger vermeld. Daarenboven speelt de door geur geregelde machinerie ook een belangrijke rol bij kanker. In tumoren wordt die machinerie gebruikt om de opleiding van bloedvaten te aanmoedigen en om de stofwisseling te wijzigen om tot een doeltreffende woekering van kankercellen te komen. In academische laboratoria en bij farmaceutische bedrijven wordt nu grote inspanningen leveren om geneesmiddelen te oefenen die in verscheidene stadia van ziektes kunnen ingrijpen door de geur waarnemende machinerie ofwel te blokkeren, ofwel door ze net te activeren. De laureaten zijn onderscheiden voor ontdekkingen in verband met het mechanisme voor het herkennen van zuurstofniveaus. Het mechanisme is van afdoend bij in de fysiologie, voor onze stofwisseling, ons capaciteit om ons aan te schreden aan zware lichamelijke inspanningen, de ontwikkeling van het embryo, ons immuunsysteem, de bijstelling van ons organisatie aan grote hoogten, en de ademhaling. Bij veel pathologische processen is het ook betrokken en er wordt nu gezocht naar geneesmiddelen gebaseerd op dit mechanisme tegemoet bloedarmoede, kanker, beroerte, infecties en hartinfarcten, en voor het stimuleren van het hersteld van wonden. © the nobel committee for physiology or medicine. Illustrator : mattias karlén